События Mafia II разворачиваются в 1943—1951 годах в городе Эмпайр-Бэй , где заправляют три мафиозные «семьи»: Винчи, Клементе и Фальконе. Главный герой, Вито Скалетта, в детстве переехал вместе со своей семьёй из Сицилии в США. Будучи мальчишкой, Вито думал, что в Америке все его мечты станут реальностью, однако на деле всё оказалось иначе. Его отец, Антонио Скалетта, работал в порту, получая за свой труд гроши. Через несколько лет Антонио, будучи пьяным, упал в воду и утонул.