Журнал далеко идущего

Для хранения и копирования наследственной генетической информации очень удобны полимеры, образующие, подобно ДНК, две параллельные цепи ( строго говоря, две цепи в ДНК антипараллельны, направлены навстречу друг другу, но нет оснований считать, что это обязательное требование к генетическим полимерам ), которые обеспечивают избыточность хранения, возможность исправить возникшие повреждения и простой механизм копирования: две цепи разделяются, и на каждой из них собирается новая парная ей цепь. Для генетического полимера желательно, чтобы он принимал линейную форму, а не сворачивался в клубки. ДНК содержит фосфатные группы, которые в воде несут отрицательный электрический заряд. Электростатическое отталкивание этих фосфатных групп способствует поддержанию относительно прямой формы ДНК. Наконец, физические и химические свойства генетической молекулы должны минимально зависеть от её последовательности, несущей информацию, чтобы не нарушать взаимодействие с системой копирования, что также достигается благодаря электрическому заряду фосфатных групп, распределенных по длине ДНК. Аналог ДНК, в котором фосфаты заменены на незаряженные диметилен-сульфоновые мостики ( SNA – sulfone-linked DNA analog ), сворачивается в клубки подобно белкам, его свойства ( растворимость, способность к реакциям ) сильно зависят от последовательности. В обычной ДНК соединение оснований в пары упорядочено тем же электрическим зарядом остова молекулы: остовы двух цепей отталкиваются друг от друга, и поэтому основания могут контактировать друг с другом только одной своей стороной, наиболее далекой от остова. В двухцепочечной форме SNA азотистые основания двух цепей соединяются не только в уотсон-криковские пары ( А с Т и Г с Ц ), но и множеством других способов, используя любые стороны молекулы, а не только самую дальнюю от остова цепи. Известен ряд подобных полимеров с различными структурами: TNA заменяет дезоксирибозу на треозу (C4H8O4), сахар, который имеет только четыре атома углерода; HNA использует гекситол (C6H8(OH)6), который имеет шесть. GNA вообще не использует сахара, но гликоль (C2H6O2); PNA, еще более отличающийся, содержит соединение, похожее на аминокислоту, связанную с фосфатными группами, связанными пептидными связями. Треозонуклеиновые и гликоленуклеиновые кислоты Большое внимание ученые уделяли поиску альтернатив сахарофосфатному остову РНК, потому что «слабым звеном» РНК является рибоза, поскольку она менее устойчива, чем другие сахара ( глюкоза, эритроза, глицеральдегид ), и быстрее разлагается. В составе цепочки РНК много неприятностей доставляют гидроксильные (-ОН) группы на втором углеродном атоме каждой рибозы, поскольку они облегчают разрыв цепи РНК. Современная генетическая молекула, ДНК, не имеет этих групп и поэтому, в отличие от РНК, устойчива к щелочам, ионам железа, переносит более высокие температуры, а в нормальных внутриклеточных условиях в десятки тысяч раз менее склонна к самопроизвольным разрывам по сравнению с РНК, поэтому много исследований было посвящено двум ксенонуклеиновым кислотам, в которых рибоза заменена на четырехуглеродный сахар ( треозу ) или трехуглеродный спирт ( глицерин ) – треозонуклеиновая кислота, ТНК, и гликоленуклеиновая кислота, ГНК. Так молекулы треозонуклеиновой кислоты (ТНК) образуют двойные спирали друг с другом и с РНК благодаря комплементарным парам азотистых оснований. Прочность связи двух нитей в таких комплексах примерно такая же, как в двуспиральной ДНК. Были получены мутантные формы РНК-полимеразы, которые способны строить ТНК на матрице ДНК, и с их помощью удалось адаптировать для ТНК технологию искусственного отбора (SELEX), применяемую для получения новых рибозимов. Так, из ТНК удалось получить аптамеры – молекулы, которые избирательно связывают одно определенное вещество, в данном случае белок тромбин. Молекулы ГНК, подобно ТНК, образуют двойную спираль друг с другом и с РНК. Форма нити ГНК такова, что уотсон-криковские пары в ней оказываются прочнее, чем в РНК, поэтому копирование ГНК на заре жизни могло быть более точным, чем РНК. С другой стороны, эта же особенность ГНК требует более высокой температуры, чтобы расплести ее двойные спирали для следующего цикла копирования. ТНК и ГНК, подобно ДНК, не имеют свободных гидроксильных (-ОН) групп рядом с фосфоэфирной связью и поэтому устойчивы к щелочам, железу и высокой температуре. Однако эти 2' – гидроксильные группы, которые делают РНК уязвимой, одновременно важны для ее каталитических функций. Попытки получить дезоксирибозимы из ДНК показали, что они встречаются в смеси молекул случайной последовательности с вероятностью в 10–100 раз меньше, чем аналогичные по функциям рибозимы из РНК и скорее всего, ТНК и ГНК по каталитической активности уступают РНК и более близки к ДНК. Еще один аргумент против роли ТНК и ГНК в передачи наследственной информации связан с проблемой соединения азотистых оснований с сахарами, ведь азотистые основания невозможно правильно соединить с рибозой или другим сахаром без помощи ферментов, а все недавно открытые обходные пути получения нуклеотидов, в которых эта проблемная связь образуется до завершения сборки азотистого основания, строго привязаны к химическим свойствам рибозы и непригодны для получения нуклеотидов ТНК и ГНК. Пептидо-нуклеиновые кислоты Кроме ТНК и ГНК были предложены и более радикальные альтернативы РНК, такие как пептидо-нуклеиновые кислоты (ПНК), состоящие из пептидной цепочки, сходной с таковой в белках, к которой присоединены азотистые основания. Пептидная цепь может состоять из разных аминокислот, не обязательно входящих в стандартный набор двадцати белковых аминокислот. Пептидный остов отличается большей стабильностью по сравнению с любыми вариантами сахарофосфатного остова. На данный момент ниболее изучен вариант ПНК, остов которого состоит из звеньев N-аминоэтил-глицина (aeg-ПНК), образующей двойную спираль сама с собой и устойчивые гетеродуплексы с ДНК и РНК. В отличие от природных нуклеиновых кислот и большинства ксенонуклеиновых, звенья aeg-ПНК не содержат хиральных центров и не могут иметь левых и правых изомеров. Спираль, однако, имеет левую и правую формы. Одиночная нить aeg-ПНК может принимать и право-, и левоспиральную форму в гетеродуплексах с правой ( природной ) и левой ДНК. Двухцепочечная aeg-ПНК может легко менять хиральность спирали в зависимости от того, какие хиральные молекулы прикрепляются к ее концам. Значит, жизнь на основе aeg-ПНК могла отложить решение проблемы хиральной чистоты на более поздние этапы. Для компонентов aeg-ПНК известен достаточно надежный абиогенный путь синтеза, так облучение растворов синильной кислоты с добавлением глицина и формальдегида даёт одновременно N-аминоэтил-глицин для остова и четыре азотистых основания с ацетатными боковыми группами, которые нужны для их соединения с пептидным остовом. Простой абиогенный синтез и отсутствие хиральности делают aeg-ПНК привлекательной в качестве главной молекулы для примитианых форм жизни, однако другие ее свойства могут этому препятствовать. Так как уже говорилось выше, для хранения генетической информации лучше подходят молекулы с распределенным по всей длине электрическим зарядом, который мешает им свернуться в клубки. С одной стороны, aeg-ПНК не заряжена, и длинные ее цепи должны быть склонны к компактному сворачиванию. С другой стороны, в качестве катализатора ПНК благодаря компактному сворачиванию может быть лучше, чем РНК. Более подходящий для хранения генетической информации вариант ПНК имеет остов из остатков аспарагиновой или глутаминовой кислоты, соединенных пептидными связями, как в обычных белках. Азотистые основания здесь прикрепляются к боковым COOH-группам аминокислот через одну. Половина СООН-групп остается свободной и обеспечивает отрицательный электрический заряд по всей длине молекулы. Трехцепочечный аналог ДНК может быть потенциальной возможностью в криогенных средах. Такая молекула по определению была бы менее стабильной, но могла бы сохраняться в холодных условиях, подобных тем, которые встречаются на поверхности Титана. Этот гипотетический аналог был бы способен хранить больше информации, чем нить ДНК аналогичной длины, что делало бы ее более компактной или короткой. HNA ( ангидрогекситол нуклеиновая кислота ) CeNA ( циклогексеновая нуклеиновая кислота ) LNA ( заблокированная нуклеиновая кислота ) GNA ( гликолевая нуклеиновая кислота ) ПНК ( пептидная нуклеиновая кислота ) TNA ( треозная нуклеиновая кислота ) диметилсилоксан (Si, O, CH3) фенилсиликон (Si, O, C6H5) оксид оифениллеада (Pb, O, C6H5) дифенилтин (Sn, C6H5) бутилполистанноксан (Sn, O, OH, C4H9) силазан (Si, N, H, CH3) фосфонитрилхлорид (P, N, Cl) диметилполиборофан (B, P, H, CH3) силил ортоборат (Si, O, B, CH3) диметилированный полигерман (C, H, Ge, CH3)